T細胞分為αβ T細胞和γδ T細胞。αβ T細胞受體(TCR)依賴于目標細胞表面的MHC分子來識別多肽抗原，感知“敵人”的存在。這一概念奠定了眾多醫(yī)療技術的理論基礎。但從20世紀80年代初開始，γδ T細胞陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)在腫瘤、感染以及自身免疫疾病的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。深入了解γδ T細胞的生物學機制有望拓展醫(yī)學技術應用領域，擺脫αβ T細胞的傳統(tǒng)框架。
在早期研究中，科學家們發(fā)現(xiàn)腫瘤和病原體可以產(chǎn)生一類被稱為“膦抗原”的脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，這些物質(zhì)能夠激活人體外周血中最大類的γδ T細胞。但這類γδ T細胞如何能感知這些隱藏在靶細胞內(nèi)部的膦抗原，一直困擾著科學家。
2003年，張永輝開始著手研究膦抗原的化學結(jié)構。2019年，張永輝團隊的博士生楊云云解析了膦抗原與BTN3A1蛋白胞內(nèi)段的晶體，從結(jié)構生物學的角度證實BTN3A1在γδ T細胞識別“敵人”中扮演重要角色。
“不過γδ T細胞受體對腫瘤及病原體的感知異常靈敏，而膦抗原與BTN3A1的結(jié)合強度遠不足以高效激活γδ T細胞。”張永輝介紹，他們團隊的另一博士生袁琳潔在2020年研究發(fā)現(xiàn)，BTN3A1存在“免疫伙伴”BTN2A1。而此次發(fā)表在《自然》上的研究成果，則很好地展示了膦抗原如何像“分子膠水”一樣，促進BTN3A1與BTN2A1在靶細胞內(nèi)部的緊密結(jié)合。
“‘分子膠水’這一自然現(xiàn)象已被發(fā)現(xiàn)30余年，但很少與免疫監(jiān)視關聯(lián)。我們的研究表明，這種機制成為一種實現(xiàn)高效免疫監(jiān)視的策略。”張永輝向記者解釋道，兩個蛋白協(xié)同作用，共同參與了對膦抗原的捕獲，因此使γδ T細胞具有“超強”免疫監(jiān)視能力，即使在腫瘤及病原體中只有少量膦抗原，也能夠被高效“鎖定”。
那么膦抗原促使靶細胞內(nèi)部BTN3A1與BTN2A1蛋白“黏在”一起后，信號又是如何從內(nèi)部傳導至外部，供γδ T細胞受體感知呢?
為了深入解析這一分子機制，研究團隊采用了一系列實驗手段并得出了結(jié)論：靶細胞內(nèi)部的BTN3A1與BTN2A1結(jié)合后，誘導了BTN3A1與BTN2A1胞外表位的暴露，從而有效地與γδ T細胞受體結(jié)合，最終實現(xiàn)對γδ T細胞的激活。
“除了靈長類動物外，我們在羊駝這一物種中也捕獲到了膦抗原的‘分子膠水’行為，這對理解γδ T細胞的進化非常重要。”該論文的另一通訊作者郭瑞庭補充道。
“這項研究揭示了基于γδ T細胞的TCR-T細胞療法的快速路徑，就是通過一種藥物分子替代膦抗原，執(zhí)行‘分子膠水’的功能，使γδ T細胞受體能夠高效地識別和攻擊腫瘤細胞和感染細胞，這對于推動TCR-T細胞療法具有一定指導作用。”張永輝表示。
來源:科技日報
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2023-10-25
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