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研究揭示轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCG2通過外排衣康酸抑制巨噬細(xì)胞抗菌天然免疫

衣康酸是具有免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞代謝物。目前，研究發(fā)現(xiàn)衣康酸主要在炎癥激活的巨噬細(xì)胞中由位于線粒體的代謝酶IRG1產(chǎn)生。從分子結(jié)構(gòu)來看，衣康酸是一種含有α，β-烯基的不飽和羧酸，具有很強(qiáng)的親電子活性，能夠與蛋白質(zhì)半胱氨酸殘基上巰基發(fā)生自發(fā)的化學(xué)反應(yīng)。這一反應(yīng)稱為烷基化修飾。TFEB是調(diào)控溶酶體生物合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。在應(yīng)激狀態(tài)下(如病原體入侵)，TFEB從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)。在細(xì)胞核內(nèi)，TFEB激活參與溶酶體生物合成的基因表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)溶酶體的生物合成。此前，中國科學(xué)院生物物理研究所李新建團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)衣康酸通過烷基化修飾激活轉(zhuǎn)錄因子TFEB，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞溶酶體的生物合成，進(jìn)而提高機(jī)體抵御細(xì)菌入侵的天然免疫能力。此外，該團(tuán)隊(duì)研發(fā)了可基因編碼的衣康酸探針BioITA，實(shí)現(xiàn)了在亞細(xì)胞分辨率實(shí)時(shí)檢測(cè)衣康酸的濃度變化。然而，衣康酸在巨噬細(xì)胞內(nèi)的濃度調(diào)節(jié)機(jī)制和生物學(xué)意義尚不清楚。>>>商務(wù)洽談，點(diǎn)此處，在線咨詢

轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCG2歸屬于ABC(ATP-binding cassette)轉(zhuǎn)運(yùn)體大家族，廣泛表達(dá)于腸、肝、胎盤和血腦屏障等組織器官中，可以主動(dòng)地把具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的代謝物和小分子藥物泵出胞外?；谶@一特性，有研究報(bào)道ABCG2與腫瘤化療的耐藥相關(guān)。

李新建團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞-代謝》(Cell Metabolism)上，在線發(fā)表了題為ABCG2 is an itaconate exporter that limits antibacterial innate immunity by alleviating TFEB-dependent lysosomal biogenesis的研究論文。該研究鑒定出ABCG2作為一種衣康酸的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能夠?qū)⒁驴邓釓陌麅?nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外。在炎癥激活的巨噬細(xì)胞中，ABCG2抑制衣康酸介導(dǎo)的抗菌天然免疫能力。科研人員構(gòu)建了靶向膜定位蛋白編碼基因的慢病毒gRNA文庫，以此前研發(fā)的衣康酸探針BioITA作為輸出信號(hào)，篩選到ABCG2基因作為炎癥巨噬細(xì)胞中的衣康酸胞外轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。進(jìn)一步，研究通過質(zhì)譜、流式細(xì)胞術(shù)、重組脂質(zhì)體分析，確認(rèn)ABCG2是衣康酸的胞外轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，且其轉(zhuǎn)運(yùn)活性依賴于水解ATP。為了探討ABCG2介導(dǎo)的衣康酸胞外轉(zhuǎn)運(yùn)的生理功能，研究構(gòu)建了傷寒沙門氏菌感染小鼠模型，發(fā)現(xiàn)了在Irg1表達(dá)條件下髓系細(xì)胞特異性Abcg2敲除小鼠與對(duì)照小鼠(野生型小鼠)相比表現(xiàn)出更好的抗菌天然免疫能力;而在Irg1全身性敲除條件下此效應(yīng)消失，提示ABCG2依賴于其將衣康酸轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外的能力抑制機(jī)體的抗菌天然免疫。此外，機(jī)制研究表明，ABCG2介導(dǎo)的衣康酸胞外轉(zhuǎn)運(yùn)可下調(diào)胞內(nèi)衣康酸濃度，限制衣康酸介導(dǎo)的TFEB激活，導(dǎo)致溶酶體的生物合成減少，進(jìn)而抑制巨噬細(xì)胞的抗菌天然免疫能力(如圖)。

綜上所述，該研究鑒定出衣康酸的胞外轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCG2，解析了ABCG2通過外排衣康酸抑制巨噬細(xì)胞天然免疫能力的分子機(jī)制，提示ABCG2是抗菌治療的新靶點(diǎn)。因此，篩選靶向ABCG2的小分子抑制劑是研發(fā)抗菌新藥的潛在策略。研究工作得到國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院和國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的支持。

ABCG2通過外排衣康酸抑制巨噬細(xì)胞抗菌天然免疫能力的分子機(jī)制。炎癥激活的巨噬細(xì)胞中代謝酶IRG1大量生成衣康酸(itaconate)，ABCG2介導(dǎo)的衣康酸胞外轉(zhuǎn)運(yùn)可下調(diào)胞內(nèi)衣康酸濃度，限制衣康酸介導(dǎo)的TFEB激活，導(dǎo)致溶酶體的生物合成減少，進(jìn)而抑制巨噬細(xì)胞的抗菌天然免疫能力
來源：生物物理所

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